NEUROTIPS

Lo importante es no dejar de cuestionarse...

Albert Einstein

PROYECTOS EN EJECUCION

1.- Efecto de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) sobre la longevidad y el desempeño motor en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster: en este proyecto nos proponemos determinar si el tratamiento con los AINEs, acetaminofen, meloxicam e ibuprofeno aumenta la longevidad de la Drosophila. Resultados preliminares indican que el ibuprofeno y el meloxicam aumentan significativamente la sobrevida promedio. Actualmente estamos evaluando los efectos de diferentes dosis de las drogas con la finalidad de construir curvas dosis respuesta para cada uno de los fármacos mencionados y cuantificar su efecto sobre la longevidad. Una vez obtenidas las curvas dosis respuesta nos proponemos determinar el efecto de las dosis que aumenten la sobrevida sobre el deterioro del desempeño motor asociado con la edad, lo cual nos permitirá identificar un posible efecto protector de la función neurológica.

2.-Desarrollo de un modelo de la Enfermedad de Wilson en la Drosophila melanogaster: La enfermedad de Wilson, es un trastorno hereditario autosómico recesivo causado por mutaciones del gen de la trifosfatasa de adenosina (ATP7B), la cual transporta el cobre al interior de las células. Dicha mutación ocasiona la acumulación de cobre a nivel serico, generando manifestaciones clínicas por los efectos tóxicos del mismo, lesionando principalmente al hígado y encéfalo. En la actualidad se dispone de modelos genéticos de la enfermedad para su estudio clínico. Sin embargo, dichos modelos tienen la particularidad la ausencia de manifestaciones neurológicas. En este proyecto nos proponemos desarrollar un modelo de la enfermedad de Wilson en la Drosophila melanogaster. Se utilizarán moscas de la cepa Oregon de ambos sexos, separadas en grupos control, las cuales serán mantenidas en medios de cultivo normal y grupos tratados con dosis específicas de cobre desde el día 2 de edad. Se registrará la sobrevida para determinar las concentraciones de cobre que producen enfermedad y se realizarán estudios de conducta para determinar si existen alteraciones neurológicas asociadas a la intoxicación con cobre.

3.-Mecanismos mediadores de la inflamación y el daño renal en síndrome metabólico en ratas: El síndrome metabólico se define como una condición en la cual están presentes en una persona por lo menos tres de las siguientes características clínicas y bioquímicas: hipertrigliceridemia, obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hipertensión arterial, niveles reducidos de colesterol HDL. Actualmente existe un gran debate en torno a la etiología y la patogénesis de esta enfermedad, ya que hasta ahora no se ha logrado establecer un mecanismo unificador. Los resultados de varios estudios sugieren que existe un incremento significativo del riesgo de padecer enfermedad renal en las personas con síndrome metabólico en comparación con las personas sin el síndrome. Sin embargo, pocos estudios han evaluado si los enfoques terapéuticos utilizados para tratar el SM pueden mejorar o revertir el daño renal. El presente estudio tiene como objetivo determinar el papel de las enzimas sensores del estatus energético celular, AMPK y SIRT1 en un modelo experimental de síndrome metabólico inducido por fructosa y su relación con el desarrollo la inflamación y el desarrollo de daño renal. Se plantea como hipótesis central de la investigación, que la desregulación de la actividad de las proteínas sensoras de energía celular, la AMPK y SIRT1 está implicada en los mecanismos etiopatogénicos del síndrome metabólico y con el desarrollo de daño renal. Con la finalidad de someter a prueba dicha hipótesis se determinará el nivel de expresión así como la actividad enzimática de dichas enzimas en el riñón en un modelo de la enfermedad en ratas. Si la inflamación y el daño renal se relacionan con una alteración de la actividad de estos sensores de energía celular es posible que la estimulación de la actividad de los mismos revierta los efectos fisiopatológicos del síndrome metabólico, así como de la inflamación y el daño renal asociado.

4.-Efecto antienvejecimiento de la hormesis inducida por estrés mitocondrial: En el presente estudio se pretende determinar si la inhibición de la síntesis mitocondrial de proteínas por cloranfenicol es capaz de inducir un efecto hormético sobre el envejecimiento en la mosca de fruta Drosophila melanogaster. El tratamiento con el inhibidor de la síntesis mitocondrial de proteínas, cloranfenicol aumenta significativamente la sobrevida de la Drosophila y retarda la disminución de la actividad motora asociada con la edad. Además, el tratamiento con dicha droga aumenta significativamente la resistencia al estrés. En conjunto estos resultados sugieren que la inhibición de la síntesis mitocondrial de proteínas puede inducir una respuesta hormética con un efecto antienvejecimiento en la Drosophila melanogaster.

5.-Implementación de un modelo para el estudio de la regeneración axonal en el cerebro de Drosophila: El daño en médula espinal o encéfalo por trauma o degeneración es una causa frecuente de pérdida de las capacidades neurológicas. El principal problema en el abordaje de las lesiones del SNC corresponde a la limitada actividad regenerativa de éste, además de la presencia de un ambiente extracelular no favorable para el crecimiento axonal. En condiciones de injuria dicho proceso es limitado por la respuesta inflamatoria y factores asociados como la cicatrización, que condicionan un ambiente no permisivo. Luego de un trauma ocurre un aumento de la expresión de genes relacionados, con la inflamación y la regeneración. La Drosophila melanogaster es muy utilizada en modelos de enfermedad neurológica, ya que permite el empleo de gran variedad de herramientas genéticas. Métodos: Se utilizarán moscas machos adultas de la cepa Oregon. El cerebro será disecado y se realizará un cultivo organotípico, aplicando una lesión mecánica del tracto axonal de las neuronas del núcleo ventral lateral menor (NLVm) del cerebro en cultivo y se procederá a estudiar la capacidad regenerativa de los axones Objetivo: Adaptar un modelo de regeneración de los axones del sistema nervioso central en Drosophila y evaluar el efecto de la limitación de la respuesta inflamatoria por medio del tratamiento con drogas que inhiben este proceso. Por otra parte se estudiará el efecto de la sobre expresión de genes potencialmente favorecedores del proceso de regeneración axonal, como son los factores de crecimiento.

Neurotransmisor de la Semana: Acetilcolina (ACh)

La Acetilcolina fue el primer neurotransmisor descubierto. Se identificó en el año 1914 por Henry Hallett Dale, fisiólogo inglés, para sus acciones en el tejido cardíaco. Otto Loewi, destacado fisiólogo alemán, que inicialmente le dio el nombre de vagusstoff porque era liberada a partir del nervio vago, fue quien confirmó a la Acetilcolina como un neurotrasmisor. Tanto Hallet como Loewi recibieron el Nobel de Fisiología/Medicina de 1936 por dicho trabajo.


La ACh es un éster del ácido acético y de la colina, tiene una masa molar de 146,2 g/mol y su fórmula química es CH₃COOCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃. Es el único neurotransmissor utilizado en el Sistema Nervioso Somático y uno de los muchos del Sistema Nervioso Autónomo. Es también el neurotransmisor de todos los ganglios autónomos.

Síntesís y metabolismo


La Acetilcolina se sintetiza por medio de la acción de la Acetilcolintransferasa a partir del Acetil-CoA, derivado de la glicólisis, y la Colina, derivada de la degradación de ciertos fosfolípidos y de la reabsorción de la Colina inactiva, producto de la hidrólisis catalizada por la Acetilcolinesterasa.

La liberación de la Acetilcolina va a estar mediada por iones de Ca++ , apróximadamente 4 iones para abrir una vesícula colinérgica. Luego, en la hendidura sináptica, la Ach debe unirse a sus receptores en la membrana postsináptica para ejercer su efecto.

Quienes somos...

Investigadores:

MSc. José Luis Arcaya (Jefe de la Sección)
Dr. Ernesto Bonilla
Dr. Edgardo Carrizo
Dr. Humberto Martínez


Investigadores Asociados:

M.C. María Flor Carmona
MSc. Virginia Villalobos
MSc. Marylú Mora
MSc. Shirley Medina
Lcda. Yanaury Bravo
M.E. Solany Perche

M.E. Merlín Hidalgo

Estudiantes Colaboradores:

Univ. Ernesto Silva
Univ. Carlos Tejeda
Univ. Karla Urdaneta
Univ. Rocío Contreras
Univ. Raikelín Teran
Univ. Milagros Paz
Univ. Willaim Sierralta
Univ. Ubalguis Salazar

Historia del Laboratorio

La sección de Neuroquímica Clínica del Instituto de Investigaciones Clínicas "Dr. Américo Negrette" , fue creada en 1971 y se designó al Doctor Ernesto Bonilla como jefe de la misma a su regreso de la Universidad de Tulane (USA) donde obtuvo la maestría (1969) y el doctorado (1971) en bioquímica. El Dr. Bonilla ingresó como investigador a dedicación exclusiva y desde entonces se ha dedicado a la investigación de los trastornos neuroquímicos producidos por la enfermedad de Huntington, la Encefalitis Equina Venezolana, la intoxicación crónica con manganeso y recientemente, al estudio de la hormona melatonina y su importancia en los trastornos infecciosos y tóxicos.

Desde sus estudios de pregrado el Dr. Bonilla manifestó su interés por la Enfermedad de Huntington, que había sido investigada previamente por el Dr. Américo Negrette, quien hizo una descripción magistral de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. Como resultado de dicha investigación se firmó un convenio un convenio entre L.U.Z. y el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos para el estudio multidisciplinario de esta enfermedad. Estas investigaciones han sido de un impacto transcendental internacionalmente porque han permitido la determinación de la localización cromosómica del gen responsable de la enfermedad, de su aislamiento y el conocimiento de la evolución natural de esta enfermedad.

Los estudios sobre la Encefalitis Equina Venezolana iniciados por la Dra. Eslavia Ryder y el Lcdo. Hugo Hernández en 1975 y continuados con la Dra. Nereida Valero desde 1996, todos de la Sección de Virología del Instituto de Investigaciones Clínicas han demostrado que en esta infección viral se producen alteraciones del metabolismo de varios neurotransmisores en el cerebro de ratones infectados experimentalmente. Desde 1997 se han continuado estos estudios en colaboración con la Dra. Valero en los cuales se ha evidenciado un efecto benéfico de la hormona melatonina sobre la infección, lo cual abre un posible camino terapéutico para el tratamiento de esta y otras enfermedades virales.

En años recientes se han realizado una serie de estudios por el Dr. Bonilla y otros miembros de la Sección, especialmente los relacionados con el estudio del envejecimiento ,utilizando la mosca de la fruta Drosophila Melanogaster como modelo. De igual manera se agregaron otras líneas de investigación, entre las que se encuentran estudios relacionados con la depresión inducida por estrés crónico, en ratas utilizadas como modelo experimental de esta enfermedad. Dichos trabajos son adelantados por el MSc. José Luis Arcaya, miembro de la sección desde 2001. Esta línea de investigación se realiza en colaboración con la Sección de Inmunología y Biología Celular del Instituto.

En la Sección de Neuroquímica Clínica se han publicado 130 trabajos de investigación originales en revistas indexadas internacionalmente; se han presentado 227 comunicaciones en congresos nacionales e internacionales y se han publicado 5 libros. En la Sección también se ha cumplido una labor docente importante. Más de 21 trabajos de ascenso de pregrado y de postgrado, y 18 tesis de pregrado y postgrado y se ha contribuido a la formación de 17 investigadores, a su vez los trabajos en los cuales los investigadores han participado como autores o coautores han sido citados más de 2300 veces en revistas internacionales de esta especialidad.

El Dr. Bonilla permaneció como jefe de la Sección hasta febrero de 1993 cuando se encargó el Dr. Humberto Martinez, quién ejerció la jefatura hasta el año 2004, cuando fue asumida por el Dr. Edgardo Carrizo quien la ejerció hasta el 2009. A partir de Octubre de 2009 el MSc. José Luis Arcaya fue nombrado Jefe de la Sección por el Consejo Técnico del Instituto.